1942年10月19日，坐镇特鲁克的日本海军联合舰队司令官山本五十六下达了“联合舰队作战电令第340号”，命令近藤信竹中将指挥的第二，第三舰队主力准备支援陆军22日在瓜岛发起的总攻。与此同时美军也截获日军的电报，进行破译，得知日军可能会在近期发起总攻的计划。 当时在瓜岛附近海域只有 “金凯德”的特混舰队，当时金凯德手里只有2艘航空母舰，企业号，和大黄蜂号，1艘战列舰，南达科他号战列舰，6艘重型巡洋舰，16艘驱逐舰。 “金凯德”少将，把舰队划为两队，一队以大黄蜂号为中心，一队以企业号为中心，分批掩护，准备与日军接下猛烈攻击，做好防御工作。

而日军舰队分为两部分，一是前进部队，由近藤信竹中将指挥，下辖航母编队，战列舰编队。二是机动部队，由南云忠一中将指挥，下辖航母编队，战列舰编队。共有航母4艘，战列舰4艘，重巡洋舰4艘，轻巡洋舰2艘，驱逐舰31艘，舰载机269架。山本指定由近藤统一指挥。双方比例明显美军严重吃亏。

10月25日上午10时美军侦查机，发现南云忠一舰队，金凯德”少将立马 命令企业号48架战机起飞，其中16架鱼雷攻击机 10架战斗机，22架俯冲轰炸机。 48架战机飞临该海域并没有发现日军舰队，在返航时，被日军战机发现，随后发生空战，日军8架战斗机全部被击落但美军也损失了，1架F4F，3架SBD和3架TBF。 而美军在次派出的2架侦查机也迟迟搜索不到日军主力舰队，金凯德” 制定的先日军一步主动发动奇袭计划，被迫取消。 此时金凯德处境显得极为不利。

10月26日，凌晨2时日军舰队不断接近，决战的时刻来临了。 日军此次海战有着详细的官方历史记录，日军率先在2点30分派出飞7架水上侦察机和13架97鱼雷机，侦查搜索美军舰队。 此时美军的战机编队，发现日军水上侦查机，美军战机没有与日机交火，而是往日机前进相反的方向搜索前进，但最后只发现，日军2艘战列舰组成的战舰编队并没有发现日军航母之后决定返航。 由于当天下午美军空军眼瞎，而错过率先攻击的机会，其实在战机左后侧南云主力舰队。

到了6点时45分美军才发现日军航母舰主力的准确位置，6时58分，日军侦察机报告了“大黄蜂号”战斗群的位置。双方竞先攻击对方。日军首先出动他们的打击力量，共64架飞机，包括21架九九式“爱知”俯冲轰炸机、20架九七式“凯特”鱼雷轰炸机、21架零式战斗机和2架九七式指挥和控制飞机，在早上7时40分飞向“大黄蜂号，战斗进行的非常激烈，第一波攻击，2次击中大黄蜂号，日机第一波攻击就损失将近一半战斗机。 随后日机更是出动战机120架次，对美军航母分2批次的进攻，大黄蜂号中弹无数，已经散失了攻击能力，和机动能力。 而日本方面虽然攻击效果显著，但大量战机被击落，有一些日机在投完弹完，连人带机冲撞美军舰队。

美军派出的两批战机编队，一批遭到日机拦截，损失惨重后也完成对日军航母的投弹，但只命中“翔鹤号”一颗爆弹。美军的第二批战机编队，也攻击了翔鹤号。翔鹤号连中三弹，还被鱼雷击中尾端，但就是不沉。 金凯德”最后下令后撤，离开战场，并自沉大黄蜂号，此时大黄蜂，已经无法挽救，动力系统全部报废。

日军此次海战胜利，但陆军针对瓜岛的总攻宣告失败，同时损失一大批精锐的空军飞行员，为日后的惨败埋下了伏笔。 美军在此战中表现的能力也较为迟钝，错失两次先行打击的机会。 圣克鲁斯海战是日军太平洋海战中最后的一次胜利。 美国有着强大的工业基础，损失一艘战舰，明天就可以造出三艘战舰。而日本缺少资源，每一次消耗，在短时间都难以补充。 当时日本经济为维持战争，也已经到山穷水尽的地步。